S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky se odehrává v roce 2011, jeden rok před událostmi z originální S.T.A.L.K.E.R. hry.

Skupina stalkerů, poprvé, dosáhla samotného srdce Zóny - Černobylské jaderné elektrárny - a zažehli počáteční jiskru blížící se katastrofy. Ohromný výbuch anomální energie přetvořil Zónu: spolehlivé a bezpečné stezky jsou minulostí, krajina je zamořená novými anomáliemi, a předešlé neznámé lokace se stali dostupnými. Většina stalkerů a expedic zahynuli nebo zůstali izolovány ve ztracených místech.

Díky abnormální činnosti na maximu, nestabilní Zóna pokračuje s neobvyklou aktivitou. Proměna mapy Zóny narušila křehkou rovnováhu frakcí v Zóně. Nepřátelé pro nové území, oblasti a pole artefaktů ovlivňují sílu skupin. Již zde nejsou žádní staří nepřátelé nebo přátelé - nyní se každý stará jen sám o sebe. Válka frakcí začala.

Hlavním představitelem je mecenáš, který se oběvil na okraji války mezi frakcemi stalkerů, Střelcem a Zóny samotné. Hlavní postava zažije udalosti, které vedly ke vzniku Zóny tak jak ji známe z originální S.T.A.L.K.E.R. hry.

Jaké nové problémy očekávají stalkery v hloubi nové Zóny? Proč výbuchy emisí v Zóně stále pokračují, a co musí být uděláno k jejich zastavení? Která frakce bude mít navrch ve válce frakcí? Tyto a další otázky budou zodpovězeny v oficiálním prequelu - S.T.A.L.K.E.R.: Clear Sky.